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法规:药物临床试验中心化监查统计指导原则 [2022/02/18 07:41] 老T [（一）关键数据和关键流程] |
法规:药物临床试验中心化监查统计指导原则 [2022/02/25 07:14] (当前版本) 老T |
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| - | =====一、引言===== | + | ===== 一、引言 ===== |
| 为了保证临床试验受试者的权益与安全，临床试验数据的质量与完整，申办者需要对临床试验各个阶段进行监查。ICHE8（R1）指出应在研究计划期间确定研究的关键质量因素，并在研究实施过程中对这些因素进行风险管理。临床试验的数据量和复杂性的增加给临床试验监查带来了更大的挑战。ICHE6（R2）和《药物临床试验质量管理规范》均明确提出申办者应采用系统的、基于风险的方式对临床试验进行监查，不同情况下可考虑采取不同的监查策略，并强调了中心化监查的优势。电子数据采集系统的普遍使用以及统计学评估方法的引入，为中心化监查的实施提供了条件，其与传统现场监查相结合可提高临床试验的质量和效率。 | 为了保证临床试验受试者的权益与安全，临床试验数据的质量与完整，申办者需要对临床试验各个阶段进行监查。ICHE8（R1）指出应在研究计划期间确定研究的关键质量因素，并在研究实施过程中对这些因素进行风险管理。临床试验的数据量和复杂性的增加给临床试验监查带来了更大的挑战。ICHE6（R2）和《药物临床试验质量管理规范》均明确提出申办者应采用系统的、基于风险的方式对临床试验进行监查，不同情况下可考虑采取不同的监查策略，并强调了中心化监查的优势。电子数据采集系统的普遍使用以及统计学评估方法的引入，为中心化监查的实施提供了条件，其与传统现场监查相结合可提高临床试验的质量和效率。 | ||
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| - | =====二、临床试验风险管理体系===== | + | ===== 二、临床试验风险管理体系 ===== |
| 申办者应在临床试验的整个运营过程中建立风险管理体系，保证临床试验数据的可靠性，提升整个临床试验的质量管理，从而保护受试者权益与安全。临床试验风险管理体系的建立主要围绕以下几个环节展开： | 申办者应在临床试验的整个运营过程中建立风险管理体系，保证临床试验数据的可靠性，提升整个临床试验的质量管理，从而保护受试者权益与安全。临床试验风险管理体系的建立主要围绕以下几个环节展开： | ||
| - | ====（一）关键数据和关键流程==== | + | ==== （一）关键数据和关键流程 ==== |
| ICHE8（R1）指出申办者应前瞻性地确定临床研究的关键质量因素（CriticaltoQualityFactors），其中关键数据和关键流程是关键质量因素的重要组成部分。临床试验中数据与流程的重要性存在差异，非关键数据和流程的偶发错误一般不会对药物的安全性和有效性结论有太大影响。而关键数据与流程的错误将损害到受试者的权益或研究结果的可靠性和完整性。 | ICHE8（R1）指出申办者应前瞻性地确定临床研究的关键质量因素（CriticaltoQualityFactors），其中关键数据和关键流程是关键质量因素的重要组成部分。临床试验中数据与流程的重要性存在差异，非关键数据和流程的偶发错误一般不会对药物的安全性和有效性结论有太大影响。而关键数据与流程的错误将损害到受试者的权益或研究结果的可靠性和完整性。 | ||
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| - | ====（二）风险评估==== | + | ==== （二）风险评估 ==== |
| **风险评估**通常包括识别风险、分析风险，从而为实施风险控制提供依据。早期识别关键数据和关键流程，其核心是为了落实临床试验中的风险评估及管理。 | **风险评估**通常包括识别风险、分析风险，从而为实施风险控制提供依据。早期识别关键数据和关键流程，其核心是为了落实临床试验中的风险评估及管理。 | ||
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| - | ====（三）风险控制==== | + | ==== （三）风险控制 ==== |
| 申办者应决定哪些风险需要降低和哪些风险可以接受。用于将风险降低到可接受水平的方法应与风险的重要性相符。减少风险的措施可纳入方案设计、实施规划、监查计划中；各协作方之间应确定角色和责任、确保遵守标准操作程序，保障对相应措施以及流程的培训。风险控制中应考虑到变量的医学和统计特征以及试验的统计学设计，预先设定**质量风险的容忍度（QualityToleranceLimit，QTL）**，以识别可能影响临床试验受试者安全性或试验结果可靠性的系统性问题。QTL反映的是试验层面风险指标可接受的执行偏差的变异程度，可以通过统计学方法来定义。当监测到风险指标数值超出预先设定的QTL时应触发风险评估，以确定是否需要采取风险控制措施。QTL应在试验开始前尽早设定，一是有助于及时纠正或改进流程，以保障临床试验的实施；二是有助于指导与研究目标至关重要参数的管控监查，并有助于设计更多基于风险的监查策略。 | 申办者应决定哪些风险需要降低和哪些风险可以接受。用于将风险降低到可接受水平的方法应与风险的重要性相符。减少风险的措施可纳入方案设计、实施规划、监查计划中；各协作方之间应确定角色和责任、确保遵守标准操作程序，保障对相应措施以及流程的培训。风险控制中应考虑到变量的医学和统计特征以及试验的统计学设计，预先设定**质量风险的容忍度（QualityToleranceLimit，QTL）**，以识别可能影响临床试验受试者安全性或试验结果可靠性的系统性问题。QTL反映的是试验层面风险指标可接受的执行偏差的变异程度，可以通过统计学方法来定义。当监测到风险指标数值超出预先设定的QTL时应触发风险评估，以确定是否需要采取风险控制措施。QTL应在试验开始前尽早设定，一是有助于及时纠正或改进流程，以保障临床试验的实施；二是有助于指导与研究目标至关重要参数的管控监查，并有助于设计更多基于风险的监查策略。 | ||
| 行 73: | 行 73: | ||
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| - | ====（四）风险沟通与报告==== | + | ==== （四）风险沟通与报告 ==== |
| 各职能部门应相互协作定期对收集的信息进行分析总结，包括试验数据本身及其相关时间采集点的变异性评估、对超过QTL或方案偏离的评估、缺失数据的评估等。还可以通过对单个或多个指标进行中心内部和各中心间的深入统计分析以获取更多的信息。任何趋势性分析应与整体的科学价值和数据可用性，以及相应的优先级和风险等级相关，同时应结合来自于现场监查报告和数据管理报告中的信息。整个临床试验中各方需及时沟通，保证信息的公开性和透明性，所有重要的质量管理措施都应记录归档，从而更好地支持风险评估与控制。 | 各职能部门应相互协作定期对收集的信息进行分析总结，包括试验数据本身及其相关时间采集点的变异性评估、对超过QTL或方案偏离的评估、缺失数据的评估等。还可以通过对单个或多个指标进行中心内部和各中心间的深入统计分析以获取更多的信息。任何趋势性分析应与整体的科学价值和数据可用性，以及相应的优先级和风险等级相关，同时应结合来自于现场监查报告和数据管理报告中的信息。整个临床试验中各方需及时沟通，保证信息的公开性和透明性，所有重要的质量管理措施都应记录归档，从而更好地支持风险评估与控制。 | ||
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| - | =====三、中心化监查中的统计应用===== | + | ===== 三、中心化监查中的统计应用 ===== |
| 基于风险的质量管理是一个结合了现场和中心化监查的动态临床试验管理过程，可以持续提高试验实施的质量。在整个基于风险的监查过程中，合理实施中心化监查，尤其是合理地运用统计学方法，能够进一步提高现场监查的效率。中心化监查中可以使用统计学方法和模型来检查及管理试验流程和采集的临床数据，用来识别非典型的数据模式或者异常趋势，以实现以下目的： | 基于风险的质量管理是一个结合了现场和中心化监查的动态临床试验管理过程，可以持续提高试验实施的质量。在整个基于风险的监查过程中，合理实施中心化监查，尤其是合理地运用统计学方法，能够进一步提高现场监查的效率。中心化监查中可以使用统计学方法和模型来检查及管理试验流程和采集的临床数据，用来识别非典型的数据模式或者异常趋势，以实现以下目的： | ||
| - | *在试验层面监测试验整体质量，发现可能影响受试者安全性或试验结果可靠性的系统性问题； | + | |
| - | *在研究中心层面，进行中心之间的比较，发现潜在高危中心，为现场监查确定目标和程度； | + | * 在研究中心层面，进行中心之间的比较，发现潜在高危中心，为现场监查确定目标和程度； |
| - | *在试验数据层面评估数据质量，检查试验数据一致性和完整性，确定数据收集过程中是否存在系统性问题、明显错误或者数据真实性问题。 | + | * 在试验数据层面评估数据质量，检查试验数据一致性和完整性，确定数据收集过程中是否存在系统性问题、明显错误或者数据真实性问题。 |
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| - | ====（一）中心化监查的常用统计指标==== | + | ==== （一）中心化监查的常用统计指标 ==== |
| ICHE6（R2）建议从试验层面设定风险指标及其QTL。试验层面的风险指标及相应的QTL可以针对某一试验进行专门设置，也有一些风险指标可能适用于申办者所有的临床试验，并在申办者的质量体系中定义。试验层面风险指标的数量不宜过多，应选取与受试者权益和试验数据完整性密切相关的指标。常用的指标包括入组的受试者不符合入排标准的比例、试验药物相关的严重方案违背发生率、无法观测到主要或关键次要终点的受试者比例等。 | ICHE6（R2）建议从试验层面设定风险指标及其QTL。试验层面的风险指标及相应的QTL可以针对某一试验进行专门设置，也有一些风险指标可能适用于申办者所有的临床试验，并在申办者的质量体系中定义。试验层面风险指标的数量不宜过多，应选取与受试者权益和试验数据完整性密切相关的指标。常用的指标包括入组的受试者不符合入排标准的比例、试验药物相关的严重方案违背发生率、无法观测到主要或关键次要终点的受试者比例等。 | ||
| 行 97: | 行 97: | ||
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| - | ====（二）中心化监查中常用的统计学方法==== | + | ==== （二）中心化监查中常用的统计学方法 ==== |
| 统计学方法的选择应服务于具体的监查目的。以下介绍的是中心化监查中可参考的统计学方法，申办者可以根据试验设计和数据的特点选择合适的方法。 | 统计学方法的选择应服务于具体的监查目的。以下介绍的是中心化监查中可参考的统计学方法，申办者可以根据试验设计和数据的特点选择合适的方法。 | ||
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| - | =====四、中心化监查计划和报告===== | + | ===== 四、中心化监查计划和报告 ===== |
| 临床试验中基于风险的质量管理通常围绕以下环节展开：通过收集信息，确定关键数据与流程进行风险评估；实施风险控制，包括设定试验层面的风险指标及QTL、中心层面风险指标及阈值等；结合前面步骤所收集的信息、试验期间出现的新信息，及风险管理工具，对发现与风险相关的结果和数据进行及时沟通，确定所需采取的措施。 | 临床试验中基于风险的质量管理通常围绕以下环节展开：通过收集信息，确定关键数据与流程进行风险评估；实施风险控制，包括设定试验层面的风险指标及QTL、中心层面风险指标及阈值等；结合前面步骤所收集的信息、试验期间出现的新信息，及风险管理工具，对发现与风险相关的结果和数据进行及时沟通，确定所需采取的措施。 | ||
| 行 138: | 行 138: | ||
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| - | =====五、其他考虑===== | + | ===== 五、其他考虑 ===== |
| 基于临床数据整体状况，由跨部门协作进行的中心化监查能够及时地发现系统性问题，提高试验结果的可信度。虽然使用的统计学方法可能会比较复杂，但由于其并不特别依赖于主观指标的选择或者阈值的设定，因此，具备一定的普适性。在相似的结构化数据下，统计程序或系统设定可以在不同试验中重复使用，类似研究的监查结果也可以进行比较。需要明确的是，中心化监查中数据审阅不同于期中分析，中心化监查计划中图表的设计服务于监测临床试验的总体风险信号，而不是对安全性和/ | 基于临床数据整体状况，由跨部门协作进行的中心化监查能够及时地发现系统性问题，提高试验结果的可信度。虽然使用的统计学方法可能会比较复杂，但由于其并不特别依赖于主观指标的选择或者阈值的设定，因此，具备一定的普适性。在相似的结构化数据下，统计程序或系统设定可以在不同试验中重复使用，类似研究的监查结果也可以进行比较。需要明确的是，中心化监查中数据审阅不同于期中分析，中心化监查计划中图表的设计服务于监测临床试验的总体风险信号，而不是对安全性和/ | ||
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| - | =====六、参考文献===== | + | ===== 六、参考文献 ===== |
| - | [1] ICH.ICHE6(R2):GoodClinicalPractice:IntegratedAddendumtoICHE6(R1)(2017).\\ | + | [1] ICH. |
| - | [2] ICH.ICHE8(R1):GeneralConsiderationsforClinicalStudies(2021).\\ | + | [2] ICH. |
| - | [3] ICH.ICHQ9:QualityRiskManagement(2006).\\ | + | [3] ICH. |
| - | [4] FDA.OversightofClinicalInvestigations-ARisk-BasedApproachtoMonitoring(2013).\\ | + | [4] FDA. |
| - | [5] FDA.ARisk-BasedApproachtoMonitoringofClinicalInvestigationsQuestionsandAnswersGuidanceforIndustry(2019).\\ | + | [5] FDA. |
| - | [6] EMA.Reflectionpaperriskbasedqualitymanagementclinicaltrials(2013).\\ | + | [6] EMA. |
| - | [7] 国家药监局《药物临床试验质量管理规范》(2020).\\ | + | [7] 国家药监局《药物临床试验质量管理规范》 (2020).\\ |
| - | [8] ICH.E9(R1): | + | [8] ICH. E9(R1): |
| - | [9] BhagatR,BojarskiL,ChevalierS,etal.QualityToleranceLimits:FrameworkforSuccessfulImplementationinClinicalDevelopment.TherapeuticInnovation&RegulatoryScience, | + | [9] Bhagat R, Bojarski L, Chevalier S, etal. Quality Tolerance Limits: Framework for Successful Implementation in Clinical Development. Therapeutic Innovation |
| - | [10] ZinkRC,DmitrienkoA,DmitrienkoA.RethinkingtheClinicallyBasedThresholdsofTransCelerateBioPharmaforRisk-BasedMonitoring.TherapeuticInnovation&RegulatoryScience, | + | [10] Zink RC, Dmitrienko A, Dmitrienko A. Rethinking the Clinically Based Thresholds of TransCelerate BioPharma for Risk-Based Monitoring. Therapeutic Innovation |
| - | [11] TrottaL,KabeyaY,BuyseM.DetectionofAtypicalDatainMulticenterClinicalTrialsUsingUnsupervisedStatisticalMonitoring.ClinicalTrials, | + | [11] Trotta L, Kabeya Y, Buyse M. Detection of A typical Data in Multicenter Clinical Trials Using Unsupervised Statistical Monitoring. Clinical Trials, 2019, 16(5): |
| - | [12] BottleA,AylinP.StatisticalMethodsforHealthcarePerformanceMonitoring.CRCPress,2016.\\ | + | [12] Bottle A, Aylin P. Statistical Methods for Healthcare Performance Monitoring. CRC Press, 2016.\\ |
| - | [13] 胡劲, | + | [13] 胡劲, |
| - | [14] ShwartzM,RenJ.EstimatingacompositemeasureofhospitalqualityfromtheHospitalComparedatabase:differenceswhenusingaBayesianhierarchicallatentvariablemodelversusdenominator-basedweights.Medicalcare, | + | [14] Shwartz M, Ren J. Estimating a composite measure of hospital quality from the Hospital Compare database: differences when using a Bayesian hierarchical latent variable model versus denominator-based weights. Medicalcare, |
| - | [15] SpiegelhalterD,Sherlaw-JohnsonC,BardsleyM.StatisticalMethodsforHealthcareRegulation:Rating,ScreeningandSurveillance:StatisticalMethodsforHealthcareRegulation.JournaloftheRoyalStatisticalSociety:SeriesA(StatisticsinSociety), | + | [15] Spiegelhalter D,Sherlaw-Johnson C, Bardsley M. Statistical Methods for Healthcare Regulation: Rating, |
| - | [16] BenfordF.Thelawofanomalousnumbers.ProceedingsoftheAmericanphilosophicalsociety, | + | [16] Benford F. The law of a nomalous numbers. Proceedings of the American philosophical society, 1938, 551–572.\\ |
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| - | =====附录：中英文对照表===== | + | ===== 附录：中英文对照表 ===== |
| ^中文^英文^ | ^中文^英文^ | ||
| - | |贝叶斯收缩估计量|BayesianShrinkageEstimator| | + | |贝叶斯收缩估计量|Bayesian Shrinkage Estimator| |
| - | |错误发现率|FalseDiscoveryRate,FDR| | + | |错误发现率|False Discovery Rate, FDR| |
| - | |电子病历报告表|ElectronicCaseReportForm,eCRF| | + | |[[概念: |
| - | |关键质量因素|CriticaltoQualityFactors| | + | |关键质量因素|Critical to Quality Factors| |
| - | |纠正与预防措施|CorrectiveandPreventiveAction,CAPA| | + | |纠正与预防措施|Corrective and Preventive Action, CAPA| |
| - | |控制图|ControlChart| | + | |控制图|Control Chart| |
| - | |马氏距离|MahalanobisDistance| | + | |马氏距离|Mahalanobis Distance| |
| - | |欧氏距离|EuclideanDistance| | + | |欧氏距离|Euclidean Distance| |
| - | |[[概念: | + | |[[概念: |
| - | |预警阈值|SecondaryLimit| | + | |预警阈值|Secondary Limit| |
| - | |[[概念: | + | |[[概念: |
| - | |质量风险的容忍度|QualityToleranceLimit,QTL| | + | |质量风险的容忍度|Quality Tolerance Limit, QTL| |
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