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参考:药物临床试验不良事件关联性判定方法研究探讨 [2022/03/04 08:12] 老T [1.1 总体判断法及标准判断法] |
参考:药物临床试验不良事件关联性判定方法研究探讨 [2022/03/04 09:30] (当前版本) 老T [4、结语] |
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(中国中医科学院西苑医院药物临床试验机构,北京100091) | (中国中医科学院西苑医院药物临床试验机构,北京100091) | ||
- | Chinese Journal of New Drugs 2014,23(12) | + | 中国新药杂志2014年第23卷第12期 |
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- | ===== 1 ADR因果判定关联性的源流及判定标准类型 ===== | + | ===== 1、ADR因果判定关联性的源流及判定标准类型 ===== |
最初的ADR因果判定为总体判断法,后来发展为标准判断法,即综合分析推理法,也称为树型分析法。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种,其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则。 | 最初的ADR因果判定为总体判断法,后来发展为标准判断法,即综合分析推理法,也称为树型分析法。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种,其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则。 | ||
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表1 Karch和Lasagna评价方法 | 表1 Karch和Lasagna评价方法 | ||
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^序号^判定^描述^ | ^序号^判定^描述^ | ||
|1|肯定|用药以来的时间顺序是合理的;该反应与已知的药物ADR相符合(有类似文献报道);停药后反应停止;重新用药,反应再现(又称为激发试验)| | |1|肯定|用药以来的时间顺序是合理的;该反应与已知的药物ADR相符合(有类似文献报道);停药后反应停止;重新用药,反应再现(又称为激发试验)| | ||
行 44: | 行 43: | ||
由加拿大流行病学者Sackett等推荐,本法在病例分析时,对时间顺序,是否已有类似反应资料等基本问题都予以打分,最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分,分值总分≥9分:肯定有关;总分5~8分:很可能有关;总分1~4分:可能有关;总分≤0分:可疑的。见表2。 | 由加拿大流行病学者Sackett等推荐,本法在病例分析时,对时间顺序,是否已有类似反应资料等基本问题都予以打分,最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分,分值总分≥9分:肯定有关;总分5~8分:很可能有关;总分1~4分:可能有关;总分≤0分:可疑的。见表2。 | ||
+ | 表2 APS评分法 | ||
^序号^评分项目^是^否^不知道^记分^ | ^序号^评分项目^是^否^不知道^记分^ | ||
|1|该反应以前是否已有报告|+1|0|0|| | |1|该反应以前是否已有报告|+1|0|0|| | ||
|2|本ADR是否在使用所疑药物后出现|+2|-1|0|| | |2|本ADR是否在使用所疑药物后出现|+2|-1|0|| | ||
+ | |3|当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后ADR是否改改善|+1|0|0|| | ||
+ | |4|再次服用所疑药物,ADR是否再出现|+2|-1|0|| | ||
+ | |5|是否有其他原因(药物之外)引起这种反应|-1|+2|0|| | ||
+ | |6|当给安慰剂这种反应是否能再出现|-1|+1|0|| | ||
+ | |7|是否测定过血(或其他体液)的药物浓度是已知的中毒浓度|+1|0|0|| | ||
+ | |8|当增大药物剂量,反应是否加重;当减少药物剂量,反应是否减轻|+1|0|0|| | ||
+ | |9|患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应|+1|0|0|| | ||
+ | |10|该ADR是否有客观检查,予以确认|+1|0|0|| | ||
+ | |11|总分||||| | ||
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+ | ==== 1.4 贝叶斯ADR诊断法(Bayesian adverse reaction diagnostic instrument,简称Bayes) ==== | ||
+ | 本法用于评定发生ADR或AE时由可疑药物引起的概率与由其他因素引起的概率的比较,间接判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方法的问世引人瞩目,但由于其计算复杂,至今难在常规工作中被接受。 | ||
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+ | ==== 1.5 WHO国际药品ADR监测合作中心建议使用的方法 ==== | ||
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+ | WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring),简称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center),成立于己于1968年,1978年搬迁到瑞典的Uppsala市。这是一全球性的药物安全性组织。工作人员20名(2000年4月),主要为医生,药师和计算机程序员。到1999年4月有54个正式成员国和9个副成员国(associate member countries),覆盖世界范围约85%的人口。该中心建议使用的方法是根据“药品”和“AE”的关系程度,运用综合分析方法,将药品和ADR分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“不可能”、“未评价”、“无法评价”6个等级。目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类,原文描述见表3。 | ||
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+ | 表3 WHO 乌普萨拉国际药品ADR监测合作中心的指南 | ||
+ | |1|**Certain**|a clinical event, including laboratory test abnormality, | ||
+ | |2|**Probable/ | ||
+ | |3|**Possible**|a clinical event, including laboratory test abnormality, | ||
+ | |4|**Unlikely**|a clinical event, including laboratory test abnormality, | ||
+ | |5|**Conditional/ | ||
+ | |6|**Unassessable/ | ||
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+ | \\ | ||
+ | ===== 2、我国的ADR因果判定历史沿革 ===== | ||
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+ | 2004年前,国内的临床试验均要求研究者评价任何不良事件(adverse event,AE)与试验药物的因果关系。常用4个概念描述AE与治疗的关系,即“肯定有关”,“很可能有关”,“可能有关”和“不可能有关”。我国曾采用5级评定标准。即在“可能有关”与“不可能有关”之间再加一层“可疑有关”。我国原卫生部ADR中心推荐的评分法中心推荐的评分法(1994年版)为5级评价标准,进行判定。 | ||
+ | |||
+ | 1994年以后,参考WHO乌普萨拉监测中心的6级标准,我国逐渐采用6级评定方法,并于2004年发布《药品不良反应报告和监测管理办法》(局令第7号),该办法同时制订了2005年版的《药品不良反应报告和监测工作手册》。2011年5月4日又颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》。2012年国家药品不良反应监测中心再次发布了修订的《药品不良反应报告和监测工作手册》, 2005年9月版及2012年11月版,是目前最重要的参考依据。 | ||
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+ | ===== 3、我国《药品不良反应报告和监测工作手册》中的ADR因果判定方法及讨论 ===== | ||
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+ | 2005年版的《药品ADR报告和监测工作手册》,关联性评价共分为6个级别,见表4。关联性评价是在参考文献和分析报表相关资料的前提下,依据上述内容做出的综合性评价。ADR的表述过于简单、怀疑引起ADR药品及其他信息资料欠缺者,都将直接影响关联性评价的结果。 | ||
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+ | 表4 2005 年版《药品不良反应报告和监测管理办法》中的因果判定关联性评价序 | ||
+ | ^序号^判定^描述^ | ||
+ | |1|肯定|用药及反应发生时间顺序合理;停药以后反应停止,或迅速减轻或好转(根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后);再次使用,反应再现,并可能明显加重(即激发试验阳性);同时有文献资料佐证;并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。| | ||
+ | |2|很可能|无重复用药史,余同“肯定”,或虽然有合并用药,但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。| | ||
+ | |3|可能|用药与反应发生时间关系密切,同时有文献资料佐证;但引发ADR的药品不止一种,或原患疾病病情进展因素不能除外。| | ||
+ | |4|可能无关|ADR与用药时间相关性不密切,反应表现与已知该药ADR不相吻合,原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。| | ||
+ | |5|待评价|报表内容填写不齐全,等待补充后再评价,或因果关系难以定论,缺乏文献资料佐证。| | ||
+ | |6|无法评价|报表缺项太多,因果关系难以定论,资料又无法补充。| | ||
+ | |||
+ | 具体操作需要依据ADR/ | ||
+ | |||
+ | 表5 国家不良反应监测中心2005版《药品ADR/ | ||
+ | ^序号^分析项目^结果判定^ | ||
+ | |1|用药与ADR/ | ||
+ | |2|反应是否符合该药已知的ADR类型?|是 □ 否 □ 不明 □| | ||
+ | |3|停药或减量后,反应/ | ||
+ | |4|再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/ | ||
+ | |5|反应/ | ||
+ | |||
+ | 依据不良反应/ | ||
+ | |||
+ | 表6 国家不良反应监测中心2005 版因果关系判定关联性评价表格 | ||
+ | ^ 因果关系 | ||
+ | ^ ::: ^ 1 ^ 2 ^ 3 ^ 4 ^ 5 ^ | ||
+ | | 肯定 | ||
+ | | 很可能 | ||
+ | | 可能 | ||
+ | | 可能无关 | ||
+ | | 待评价 | ||
+ | | 无法评价 | ||
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+ | \\ | ||
+ | 2012年新修订的《方法》对关联性评价的方法进行了修改。对关联性评价的描述,做出了更详尽的说明和要求。可对比参看两版的《方法》相关内容 。 在2012版的《药品不良反应/ | ||
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+ | 表7 2012 年版《药品不良反应/ | ||
+ | ^序号^条目^情况^ | ||
+ | |1|停药或减量后,反应/ | ||
+ | |2|再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/ | ||
+ | |||
+ | \\ | ||
+ | ====== 4、结语 ====== | ||
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+ | 本文通过分析了国外的ADR/ | ||
+ | - ADR因果判定最早的方法是总体判断法,其凭经验,主观性强,已经被淘汰;其中最早使用的标准判断法是Karch和Lasagna评价方法,对今后的条目判断产生了深远影响,C.A.Naranjo的APS评分法属于积分判断法,可操作性较强,是标准判断法的另1个分支。 | ||
+ | - 当前最权威的ADR因果判断国际标准是WHO乌普萨拉监测中心的6级标准,我国使用当前最佳的ADR因果判定是2012年版的《药品不良反应报告和监测管理办法》,2012年版的《方法》比2005年在评定标准描述方面多了实例说明, 而对于ADR/ | ||
+ | - 目前还没有针对I期健康志愿者的ADR关联性判断标准。从多年的临床试验来看,目前临床试验多使用5级和6级判定,这里面的关键是在上市前要求ADR必须有一个结论,而不能是“无法判定”。在实际临床试验中,本着保护受试者的原则,许多判断的条目是无法执行的,很多ADR的判断需要一个长期的过程以及综合的推敲。基于真实性是临床试验的本源核心,我们理应允许“无法判定”局面的出现。上市后的ADR判定相对比较成熟,应该在探讨之后,尽快形成整个临床试验ADR判定的标准。 | ||
+ | |||
+ | 在临床试验中,每一个AE的因果判定都是总体评估的重要依据,需要客观准确的判断。一种客观、操作性强的工具,是准确判断的依据。从多个临床试验管理工作经验来看,笔者提出几点展望: | ||
+ | - 根据当前最新的评价标准,进行深入研究总结和交流讨论。希望国内相关研究部门能够组织这样的专门讨论,将ADR关联性的判断进行标准发布,不仅在上市后进行检测,在上市前也进行判断标准的颁布。可以确定总的原则,同时稍有不同。这样不仅以利于ADR关联性判断的更规范化,也有利于临床试验及药物警戒的发展。 | ||
+ | - 对于2012年版《药品ADR/ | ||
+ | - 条目的判定可能不及积分判定更准确客观,期望能在今后的因果关系判定研究中,结合法国的APS评分法进行更规范化,开发研究可操作性更强的ADR因果判定综合方法。可以在颁布之前确定ADR判断的方法,或者进行判定方法的研究,用不同的判定方法及计算敏感性及一致性,确定基本标准的判断方法。 | ||
+ | - 根据I~IV期的临床试验特征,特别是对I期的AE反应的判断有异于其他各期,应该在今后的研究中给予关注和考虑。在确定总的原则的基础上,对各期进行具体化的说明。 | ||
+ | - ADR判定不是一个一蹴而就的事情,有的甚至需要观察多年,从实际临床试验的角度出发,可以更严谨的制定判定标准,可以把上市前和上市后有机的结合起来,形成安全性评价的药物警戒监测体系,准确评价药物的安全性。 | ||
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+ | ====== 参考文献 ====== | ||
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+ | [1] SACKETT DL. Clinical Epidemilogy [M]. 2nd. Boston: Little, Brown and Company, 1991: | ||
+ | [2] The Uppsala Monitoring Centre (the UMC). Safety monitoring of medicinal products: | ||
+ | [3] EDWARDS IR, BIRIELL C. Harmonisation in pharmacovigilance [J]. Drug Safety, 1994, 10(2): | ||
+ | [4] BEGAUD B, EVREUX JC, JOUGLARD J, et al. Unexpected or toxic drug reaction assessment (imputation). Actualisation of the method used in France [J]. Thérapie, 1985, 40: | ||
+ | [5] MEYBOOM RH, HEKSTER YA, EGBERTS AC, et al. Causal or casual? The role of causality assessment in pharmacovigilance [J]. Drug Safety, 1997, 17(6): | ||
+ | [6] MEYBOOM RH, EGBERTS AC, EDWARDS IR, et al. Principles of signal detection in pharmacovigilance [J]. Drug Safety, 1997, 16(6): | ||
+ | [7] CFDA. 药品ADR报告和监测管理办法 [EB/OL]. (2011-05-04). http:// | ||
+ | [8] CFDA. 药品ADR报告和监测工作手册 [EB/OL]. (2013-12-15).http:// | ||
+ | [9] 田少雷. 药物临床试验与GCP实用指南 [M]. 2版. 北京: | ||
+ | [10] 许卫华, 温泽淮, 赖世隆. 两种药物不良反应因果关系判断方法的比较与分析 [J]. 中药新药与临床药理, | ||
+ | [11] 魏戌, 谢雁鸣. 国内外不良反应因果判断原则及评价方法解读 [J]. 中国中药杂志, | ||
+ | [12] 魏晶, 王瑜歆. 药品不良反应报告因果关系评价方法概述 [J]. 中国药物警戒, | ||
+ | [13] 黄登笑, 盛红彬, 黄淇敏. 药品不良反应因果关系的判断指标效率分析 [J]. 上海交通大学学报(医学版), | ||
+ | [14] 林建莹, 黄登笑, 盛红彬, 陆逸雁, 黄淇敏. 药品不良反应因果关系判定研究 [J]. 上海交通大学学报( 医学版),2010,30(8): | ||
+ | [15] 杨华,魏晶,王嘉仡,等. 药品不良反应/ | ||
+ | [16] 黄宇虹, 张伯礼. 单一事件药物不良反应的因果关系评价 [J]. 中国临床药理学与治疗学, | ||
+ | [17] 闫永峰. 如何评定药物不良反应因果关系 [J]. 中国食品药品监管, | ||
+ | [18] 杜文民, 王永铭, 程能能. 药物不良反应的判定与其研究方法(续一) [J]. 中国药物警戒, | ||
+ | [19] 系列问答44-WHO 国际药物监测中心对可疑不良反应的因果关系如何分级?[J]. 药物不良反应杂志, | ||
+ | [20] 陈颖, 朱向珺, 李瑛. 2007-2011 年国家避孕药品不良反应报告关联性评价分析 [J]. 中国药房, | ||
+ | [21] 冯变玲, 杨世民, 贺小红, 等. 药品不良反应多维关联规则挖掘及预警模型构建 [J]. 中国药事, | ||
+ | [22] 杜广清, 张祥华, 门阳, 等. 药品不良反应循证医学证据关联性评价方法学的教学体会 [J]. 中国药房, | ||
+ | [23] 杨华, 魏晶, 王嘉仡, 等. 药品不良反应/ | ||
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