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参考:药物临床试验不良事件关联性判定方法研究探讨 [2022/03/04 08:45]
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老T [4、结语]
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 　　表3 WHO 乌普萨拉国际药品ADR监测合作中心的指南 　　表3 WHO 乌普萨拉国际药品ADR监测合作中心的指南
-^序号^评定^说明^ 
 |1|**Certain**|a clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenologically, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary.| |1|**Certain**|a clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenologically, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary.|
 |2|**Probable/Likely**|a clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to be attributed to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response on withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition.| |2|**Probable/Likely**|a clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to be attributed to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response on withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition.|
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 　　2004年前，国内的临床试验均要求研究者评价任何不良事件(adverse event，AE)与试验药物的因果关系。常用4个概念描述AE与治疗的关系，即“肯定有关”，“很可能有关”，“可能有关”和“不可能有关”。我国曾采用5级评定标准。即在“可能有关”与“不可能有关”之间再加一层“可疑有关”。我国原卫生部ADR中心推荐的评分法中心推荐的评分法(1994年版)为5级评价标准，进行判定。 　　2004年前，国内的临床试验均要求研究者评价任何不良事件(adverse event，AE)与试验药物的因果关系。常用4个概念描述AE与治疗的关系，即“肯定有关”，“很可能有关”，“可能有关”和“不可能有关”。我国曾采用5级评定标准。即在“可能有关”与“不可能有关”之间再加一层“可疑有关”。我国原卫生部ADR中心推荐的评分法中心推荐的评分法(1994年版)为5级评价标准，进行判定。
  
-　　1994年以后，参考WHO乌普萨拉监测中心的6级标准，我国逐渐采用6级评定方法，并于2004年发布《药品不良反应报告和监测管理办法》(局令第7号)，该办法同时制订了2005年版的《药品不良反应报告和监测工作手册》。2011年5月4日又颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》。2012年国家药品不良反应监测中心再次发布了修订的《药品不良反应报告和监测工作手册》， 2005年9月版及2012年11月版，是目前最重要的参考依据。+　　1994年以后，参考WHO乌普萨拉监测中心的6级标准，我国逐渐采用6级评定方法，并于2004年发布《药品不良反应报告和监测管理办法》（局令第7号），该办法同时制订了2005年版的《药品不良反应报告和监测工作手册》。2011年5月4日又颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》。2012年国家药品不良反应监测中心再次发布了修订的《药品不良反应报告和监测工作手册》， 2005年9月版及2012年11月版，是目前最重要的参考依据。
  
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 　　表6 国家不良反应监测中心2005 版因果关系判定关联性评价表格 　　表6 国家不良反应监测中心2005 版因果关系判定关联性评价表格
-^因果关系^分析项目^结果判定^ +^  因果关系  ^  原则分析项编号  ^^^^^ 
-|肯定|  +  |  +  |  +  |  +  |  -  | +^  :::  ^  1  ^  2  ^  3  ^  4  ^  5  ^ 
-|很可能|  +  |  +  |  +  |  ？  |  -  | +|  肯定  |  +  |  +  |  +  |  +  |  -  | 
-|可能|  +  |  ±  |  ±？  |  ？  |  ±？  | +|  很可能  |  +  |  +  |  +  |  ？  |  -  | 
-|可能无关|  -  |  -  |  ±？  |  ？  |  ±？  | +|  可能  |  +  |  ±  |  ±？  |  ？  |  ±？  | 
-|待评价|  需要补充材料才能评价  | +|  可能无关  |  -  |  -  |  ±？  |  ？  |  ±？  | 
-|无法评价|  评价的必须资料无法获得  |+|  待评价  |  需要补充材料才能评价  ||||| 
 +|  无法评价  |  评价的必须资料无法获得  |||||
  
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 +　　2012年新修订的《方法》对关联性评价的方法进行了修改。对关联性评价的描述，做出了更详尽的说明和要求。可对比参看两版的《方法》相关内容 。 在2012版的《药品不良反应/事件报告表》 中，取消了不良反应/事件分析，而是将原来的5条，减少到了2条，见表7。而判定的操作表格同2005年版的《方法》和表6一致。
  
 +　　表7 2012 年版《药品不良反应/事件报告表》直接用于判定ADR关联性的条目
 +^序号^条目^情况^
 +|1|停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？|是 □  否 □  不明 □  未停药或未减量 □|
 +|2|再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？|是 □  否 □  不明 □  未再使用 □|
  
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 +====== 4、结语 ======
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 +　　本文通过分析了国外的ADR/AE因果判定标准的相关文献，并结合笔者的临床试验管理的经验和体会，对于相关内容总结并建议如下：
 +  - ADR因果判定最早的方法是总体判断法，其凭经验，主观性强，已经被淘汰；其中最早使用的标准判断法是Karch和Lasagna评价方法，对今后的条目判断产生了深远影响，C.A.Naranjo的APS评分法属于积分判断法，可操作性较强，是标准判断法的另1个分支。
 +  - 当前最权威的ADR因果判断国际标准是WHO乌普萨拉监测中心的6级标准，我国使用当前最佳的ADR因果判定是2012年版的《药品不良反应报告和监测管理办法》，2012年版的《方法》比2005年在评定标准描述方面多了实例说明， 而对于ADR/AE分析项目，进行了调整。
 +  - 目前还没有针对I期健康志愿者的ADR关联性判断标准。从多年的临床试验来看，目前临床试验多使用5级和6级判定，这里面的关键是在上市前要求ADR必须有一个结论，而不能是“无法判定”。在实际临床试验中，本着保护受试者的原则，许多判断的条目是无法执行的，很多ADR的判断需要一个长期的过程以及综合的推敲。基于真实性是临床试验的本源核心，我们理应允许“无法判定”局面的出现。上市后的ADR判定相对比较成熟，应该在探讨之后，尽快形成整个临床试验ADR判定的标准。
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 +　　在临床试验中，每一个AE的因果判定都是总体评估的重要依据，需要客观准确的判断。一种客观、操作性强的工具，是准确判断的依据。从多个临床试验管理工作经验来看，笔者提出几点展望：
 +  - 根据当前最新的评价标准，进行深入研究总结和交流讨论。希望国内相关研究部门能够组织这样的专门讨论，将ADR关联性的判断进行标准发布，不仅在上市后进行检测，在上市前也进行判断标准的颁布。可以确定总的原则，同时稍有不同。这样不仅以利于ADR关联性判断的更规范化，也有利于临床试验及药物警戒的发展。
 +  - 对于2012年版《药品ADR/事件报告表》减少ADR事件分析项，笔者认为并不合理，从实际操作来看，这5条分析原则是非常重要的依据，减少分析项可能不利于因果关系的判断，建议给予补充。
 +  - 条目的判定可能不及积分判定更准确客观，期望能在今后的因果关系判定研究中，结合法国的APS评分法进行更规范化，开发研究可操作性更强的ADR因果判定综合方法。可以在颁布之前确定ADR判断的方法，或者进行判定方法的研究，用不同的判定方法及计算敏感性及一致性，确定基本标准的判断方法。
 +  - 根据I~IV期的临床试验特征，特别是对I期的AE反应的判断有异于其他各期，应该在今后的研究中给予关注和考虑。在确定总的原则的基础上，对各期进行具体化的说明。
 +  - ADR判定不是一个一蹴而就的事情，有的甚至需要观察多年，从实际临床试验的角度出发，可以更严谨的制定判定标准，可以把上市前和上市后有机的结合起来，形成安全性评价的药物警戒监测体系，准确评价药物的安全性。
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 +====== 参考文献 ======
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