临床试验 Clinical Trial / Clinical Study

　　药物临床试验：又名药物临床研究 ，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。¹⁾

　　医疗器械临床试验：指是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。²⁾

　　Clinical Trial/Study: Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. The terms clinical trial and clinical study are synonymous.³⁾

　　临床试验，有时候也称为临床研究或临床项目等，是以人体为研究对象的研究过程。其目的通常是为了证明药物、器械设备等对人体的安全性、或对疾病的有效性。

　　作为研究对象的人，被称为受试者。受试者可以是患者，也可以是健康人。通常Ⅰ期试验多为健康人，少数情况下也可以是患者。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验主要以患者为研究对象。

　　临床试验是药物在各国上市销售前的必经过程。各个国家都设有相应的监管机构，只有当这些监管机构批准后，才能开展相应的临床试验。在某些情况下，监管机构也可能批准某些药物免临床试验。

　　临床试验通常在具有临床试验资质的医院、诊所等医疗机构开展，被称为研究中心，并由具有相应资质的医生、护士等人员操作执行。

　　为了保证上市药物安全，需要对临床试验质量进行严格控制，以保证其数据真实、可靠。临床试验需要遵循的基本原则称为 “临床试验管理规范”，即 GCP（Good Clinical Practice）。国际上通行的指导原则为 ICH GCP, 我国也根据国情制定了自己的 GCP指导原则。⁴⁾

　　临床试验虽然是个现代概念，却有着悠久的历史。圣经旧约的《但以理书 / Book of Daniel》 第一章里记载了第一个“临床试验”。公元前605-562年，古巴比伦王尼布甲尼撒二世 要求为期三年的严格的只饮酒吃肉的饮食。然而，四位皇家血统的孩子说服了尼布甲尼撒允许他们改用面包和水。仅仅十天以后，这些转为吃面包和白水的人比那些吃腻了酒肉的人显得更光彩照人和有营养。 ^{5) 6)}

　　在中国古代，也有类似的“临床试验”记载。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。

　　临床试验方法学发展经历了漫长的探索和实践过程。自1747年James Lind开展第一个现代意义上的临床对照试验以来，临床试验方法学进入了发展期，出现了临床试验的对照设计、安慰剂设立、研究对象分配方法等各方面方法学的探索和应用，形成了第一个临床对照试验、病例对照研究、队列研究、半随机对照试验等多种临床试验设计；1948年开展的链霉素治疗结核的临床试验被认为是第一个设计规范的临床随机对照试验，此后临床试验方法学日趋成熟，进入了快速发展时期。现将临床试验发展史上较为重要的“第一次”事件简单阐述如下：⁷⁾

• 1747年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。⁸⁾ 在18世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生James Lind召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每2名船员为1组，共分为6组，但6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的2名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到18世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的6种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素C）治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753年发表，James Lind也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。⁹⁾

• 1781年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。德国医生安东·梅斯梅尔（Franz Friedrich Anton Mesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。

• 1801年，第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。 John Haygarth于1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth在第一天给5位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是4个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。¹⁰⁾

• 1855年，第一例具备雏形的病例对照研究——Broad Street水井与霍乱暴发。1854年英国伦敦市区暴发霍乱，在John Snow起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead询问收集事发当年8月30日至9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及336名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4∶1（80∶20），而在未发病人群中此比例则大约为1∶4.9（57∶279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险。Whitehead的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。

• 1898年，第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验。19世纪末有关血清治疗白喉疗效的证据是有争议的。为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，年仅28岁的Johannes Fibiger设计了一项“更为严谨”的临床对照试验。Fibiger收集1896年5月13日至1897年5月13日期间丹麦哥本哈根（Blegdamshospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。

• 1920年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。Goldberger于1920年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的7个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。

• Fisher与实验设计三原则。 费歇尔（Ronald Aylmer Fisher）是英国著名统计学家，他在统计学发展史上地位显赫，他的研究成果大量应用于生物学、医学领域，而且为临床试验方法学的发展起到了重要推动作用。从1912年费歇尔提出了一种重要而普遍的点估计法，到1925年，费歇尔在创建试验设计理论的过程中提出的“随机化”原则，再到1935年《实验设计法》（The Design of Experiments）的出版，提出了著名的实验设计三原则：随机化、区组控制和重复，其成就对于临床试验方法学的发展举足轻重。此外，费歇尔还提出随机区组法和拉丁方方法，并与耶特斯合作编制了有名的FisherYates随机数字表。¹¹⁾

• 1926年，第一个现代模式下的病例对照研究——生殖因素和乳腺癌的关系。1926年英国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者Lane Claypon从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500例就诊的乳腺癌患者和500例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。¹²⁾

• 1933年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。美国流行病学家Frost于1933年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续5年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的2倍。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。

• 1943年，第一个大规模、多中心、临床对照试验——棒曲霉素治疗感冒试验。《柳叶刀》杂志于1943年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素，它是一种展青霉的代谢产物。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同中心采用设计一致的试验方案。研究结果提示棒曲霉素并不能缓解由感冒造成的痛苦与负担。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。

• 1947年，纽伦堡法典建立了临床试验中保护受试者和病人的十个要点。这些原则要求有试验参与者自愿的知情同意；试验参与者有权全面了解试验的性质，宗旨以及潜在风险；试验参与者有权在任何时候退出试验（链接到第9部分）。试验的表现必需基于预期的有益结果，参与的风险必须与处理的问题的社会和人道主义上的意义相称。

• 1948年，第一个设计规范的临床随机双盲对照试验——链霉素治疗结核试验。20世纪中叶，英国MRC牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素是否对肺结核有效。该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共107例，随机分为2组，采用随机数字表产生随机序列号进行随机分配，并通过密闭信封保存随机序列号；试验组55例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组52例只卧床休养。研究结果提示：随访6个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效。本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个临床随机双盲对照试验。

• 1964年，世界医学协会起草了赫尔辛基宣言。这是道德原则的陈述，用于指导医生和其他参与涉及人体对象医学研究的人们。涉及人体对象的医学研究包括可辨认的人体材料或数据。

• 1986年，英国、法国、德国以及北欧四国等签署了药物临床试验质量管理规范建议。很快在1989年成为欧洲共同体的药物临床试验质量管理规范。 ¹³⁾

• 1989年，第一个现代意义的系统评价——糖皮质激素防治早产儿的病死率。20世纪80年代的欧洲，对于有早产倾向的孕妇是否应该应用糖皮质激素存有较大争议，临床实践中是否给早产孕妇使用糖皮质激素多基于医师自身的临床经验和散在的临床研究证据。Chalmers教授研究组试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗有早产倾向孕妇的RCT，并用Meta分析的方法对其结果进行合并，其综合效应量结果提示给早产孕妇使用这种短疗程、低价格的糖皮质激素可以有效地降低早产儿呼吸窘迫综合征的并发症及其病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲新生儿病死率下降30%～50%。其成果被写入1989年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书。这项研究被认为是现代意义的第一篇基于随机对照试验的系统评价，成为系统评价的里程碑事件。

• 2001年，根据其加速批准的规定，FDA创记录的在不到三个月时间内批准了格列卫（Gleevec），一种有希望的用于治疗慢性粒细胞白血病的口服药。加速批准允许FDA在临床试验提示药物有合理的临床有效性可能基础上批准用于治疗严重或者危及生命疾病的药物。

1. 根据临床试验的对象，可以分为药物临床试验、医疗器械临床试验 和 治疗方法临床试验¹⁴⁾。

2. 根据试验数据和目的，临床试验有可分为药代动力学试验，生物等效性试验等。

3. 根据试验的规模和重要性，也可以分为 Pilot Study（初步研究） 和 Pivotal Study（关键研究） 等。

• Pilot Study，是指药品开发初期的小规模、试探性研究，主要用来探索开发的可行性，包括时间、成本、不良事件、样本量等，为后续大规模试验的设计提供支持。¹⁵⁾

• Pivotal Study，是指获得获得监管机构批准上市的关键性试验。大多数为Ⅲ期试验，有些也可能是Ⅱ试验。¹⁶⁾

4. 根据试验的手段，可以分为干预性研究和非干预性研究。

• 干预性研究（Interventional Study），是通过药物、器械设备等对患者进行治疗的研究，大多数临床试验属于此类。

• 非干预性研究（Non Interventional Study，NIS），也叫观察性研究（Observational Study），是指不干涉患者日常的诊疗，只是观察性地收集记录患者的数据。通常又分为两类，一类是回顾性研究，指从疾病数据库中或者病历中收集需要的数据进行分析；另一类是前瞻性研究，需要入选合适的病人，然后收集记录相关的临床数据。

　　非干预性研究的意义：

• 首先，NIS研究通常是从疾病角度而非药品角度去设计。非干预研究回答的问题通常是：中国目前某个疾病发病率是多少？达标率怎么样？治疗模式有哪些？与指南相比较，治疗模式是否最优化？
  
• 其次，NIS研究可以揭示疾病负担，找到未被满足的医疗需求。如果把疾病（如冠心病）当作一种负担来看，那么我们首先要了解这个负担有多重？中国有多少冠心病患者？是否都得到了恰当的治疗？现有的治疗模式是否能够很好地控制该疾病。如果说任何问题的解决都是先了解问题在哪儿，然后对症治疗的话,那么NIS通常解答的是“问题在哪儿”。当然，非干预性研究会记录所有的治疗模式，也可以通过亚组分析了解某类产品的疗效和安全性。¹⁷⁾

5. 另外，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）根据试验目的的不同，讲临床试验分为五类^{18) 19)}：

• 预防性试验（Prevention Trials）：为了找到更好的方法以预防某种疾病或者避免某种疾病复发而进行的试验。如，疫苗试验。

• 筛选试验（Screening Trials）：为筛选出最好的方法以发现某种疾病或健康状况而进行的试验。

• 诊断试验（Diagnostic Trials）：为了找到更好的疾病诊断方法。

• 治疗性试验（Treatment Trials）：寻找更好治疗方法的试验。如大多数药物试验。

• 生活质量试验（Quality of Life Trials / Supportive Care Trials）：为慢性疾病患者寻找提高生活质量的试验。

• 特许使用试验（Compassionate Use trials / Expanded Access Trials）：对一小部分患者提供部分测试了的、为批准的治疗。通常这类病人已经没有其它更好的治疗选择，这类特殊试验通常需要监管当局特批。

　　按照药物临床开发的过程，一般可以分为4、5个分期（Phase）阶段，每个阶段由各个独立的临床试验构成。总的来说，新药研发中各个分期按顺序进行，然后由监管部门批准后上市销售。但是针对不同的药物注册情况，各分期试验开展时间会有调整。

　　0期临床试验（Phase 0）： 是指活性化合物在完成临床前试验后未正式进入临床试验之前，研制者使用微剂量在少量健康志愿者或者病人（通常为6~15人）进行的药物试验，收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据，以评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，是从临床前试验过渡到Ⅰ期临床试验的中间环节。²⁰⁾ 为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，美国食品和药物管理局于2006年颁布了《探索性IND研究指导原则（Exploratory IND Studies）》，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前开展零期临床试验的概念。²¹⁾ 因为没有相关法规的支持，所以在我国并没有0期临床试验。

　　Ⅰ期临床试验（Phase Ⅰ）：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。²²⁾ Ⅰ期临床试验通常是非治疗目的，一般在健康志愿者或某类患者中进行，多为10~80个受试者。具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。具体要求可以参考《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》。

　　Ⅱ期临床试验（Phase Ⅱ）：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。²³⁾ Ⅱ期临床试验一般为100~200个受试者。有些时候也会细分为Ⅱa和Ⅱb试验，其中IIa主要是对疗效的一个探索性试验，而Ⅱb主要是确定剂量，和进一步确定疗效。比如，选择少量病人在Ⅱa的时候针对几个不同适应症进行试验，从中选择效果较好的，进入Ⅱb试验以确定剂量。

　　Ⅲ期临床试验（Phase Ⅲ）：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。²⁴⁾ Ⅲ期试验是药物上市申请过程中的关键性试验，多为随机、双盲、对照性试验。通常入组300~500名受试者、或者更多。有些时候 Ⅲ期试验也会分为 Ⅲa和 Ⅲb。²⁵⁾ Ⅲa为注册试验（Pivotal Study），以NDA为目的。而 Ⅲb虽然也是在审批之前就开始进行，但它的主要目的是为了发表文章而不是注册。

　　Ⅳ期临床试验（Phase Ⅳ）：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。²⁶⁾ Ⅳ期试验为新药上市后应用研究阶段，受试者人数一般较多。