不良事件 Adverse Event

研究者应当给予受试者适合的医疗处理：（一）研究者为临床医生或者授权临床医生需要承担所有与临床试验有关的医学决策责任。（二）在临床试验和随访期间，对于受试者出现与试验相关的不良事件，包括有临床意义的实验室异常时，研究者和临床试验机构应当保证受试者得到妥善的医疗处理，并将相关情况如实告知受试者。研究者意识到受试者存在合并疾病需要治疗时，应当告知受试者，并关注可能干扰临床试验结果或者受试者安全的合并用药...

研究者应当遵守临床试验的随机化程序。盲法试验应当按照试验方案的要求实施揭盲。若意外破盲或者因严重不良事件等情况紧急揭盲时，研究者应当向申办者书面说明原因。...

研究者的安全性报告应当符合以下要求：除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。严重不良事件报告和随访报告应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时...

（一）监查员应当熟悉试验用药品的相关知识，熟悉试验方案、知情同意书及其他提供给受试者的书面资料的内容，熟悉临床试验标准操作规程和本规范等相关法规。（二）监查员应当按照申办者的要求认真履行监查职责，确保临床试验按照试验方案正确地实施和记录。（三）监查员是申办者和研究者之间的主要联系人。在临床试验前确认研究者具备足够的资质和资源来完成试验，临床试验机构具备完成试验的适当条件，包括人员配备与培训情况，实...

制定明确的访视和随访计划，包括临床试验期间、临床试验终点、不良事件评估及试验结束后的随访和医疗处理。...

（一）详细描述临床试验的安全性指标。（二）详细描述安全性指标的评价、记录、分析方法和时间点。（三）不良事件和伴随疾病的记录和报告程序。（四）不良事件的随访方式与期限。...

药物临床试验中，受试者接受试验用药品后出现的任何不良医学事件，称为不良事件（adverse event, AE）。不良事件可以表现为疾病、症状、体征或者实验室检查异常，不良事件不一定与试验用药品有因果关系。药物临床试验中，由试验药物引起的对人体有害或者非期望的反应，称为不良反应（adverse drug reaction, ADR）。对于不良事件与试验药物的相关性进行评估与判断是药物临床安全性研究...

本指导原则制定的目的是在国内外相关研究基础上，进一步规范我国药物临床试验中不良事件与试验药物相关性评价方法与标准，为药物临床试验申办者、研究者、监管机构及其他相关人员开展药物临床试验中不良反应的监测、识别、评估与控制相关工作提供参考，以更好地践行临床试验风险最小化，保护受试者安全。...

本指导原则适用于以药品注册为目的而开展的药物临床试验。其他的临床研究也可参考使用。药物临床试验不良事件相关性评价包括个例评价和群体评价。个例评价是群体评价的前提，是群体评价以及药物安全性分析和评估的基础。本指导原则目前主要针对临床试验期间不良事件个例与试验药物的相关性评价。...

准确评价临床试验不良事件与试验药物的相关性，可能受到多方面因素的影响和制约，包括病例信息资料的不完整或存在偏差、评价者专业背景知识的限制等。因此，对不良事件进行准确、可靠的相关性评价，不仅要求深入掌握相关疾病流行病学特点、病理机制、临床表现、试验药物的代谢动力学特征、作用机制、药理作用、毒理学研究结果、已知的不良反应等专业知识和信息，还需要全面、仔细地了解受试者现病史、既往史、个人及家族史、药物及...

常见的考虑因素主要包括以下几个方面。（一）试验药物 1．药物暴露程度（包括暴露时间、暴露剂量）根据受试者用药时间和不良事件发生时间，从医学专业角度分析二者之间是否存在合理的时间关系。根据给药剂量，考虑不同剂量与不良事件或不良事件加重之间是否存在相关性。评估和判断是否存在剂量-暴露-效应关系，即剂量或暴露水平越高、暴露时间越长，不良事件发生的概率越大或程度越严重。2．药物代谢动力学特征考虑不良事件的...

（二）疾病因素详细了解受试者现病史、既往病史，在此基础上，判断不良事件是否为受试者原有/特定的疾病（包括临床试验相关的特定的疾病、其他基础疾病或伴随疾病、潜在疾病）的临床表现或进展。应考虑到受试者在伴有其他疾病时也可能对该试验药物的代谢等产生不同的影响，从而导致不良事件的发生。一般的临床试验中，受试者年龄跨度较大，其中老年受试者可能存在较多的合并症（如同一例受试者同时存在冠心病、糖尿病、肾功能不全...

（三）合并用药或其他治疗了解近期（不限于不良事件发生时）是否存在合并用药（包括化药、中药、生物制品等），以及合并用药的种类、具体药物、给药剂量、开始用药时间、停止用药时间等。在此基础上，判断合并用药或不良事件发生前的其他用药是否可引起不良事件的发生，以及是否可能存在试验药物与合并用药物之间的药物相互作用从而导致不良事件的发生。了解近期（不限于不良事件发生时）是否接受了其他治疗（如手术、放疗及其他物...

（四）受试者个人特征及相关情况应详细了解受试者的个人特征及其他相关情况，如：1.年龄，性别，身高，体重，地域/国家，种族/民族；2.职业特点，工作环境，家庭和生活环境，精神/心理状态；3.个人生活习惯（如饮食、运动、作息方式，是否吸烟、饮酒、甚至毒品接触等）；4.药物及食物过敏史；5.疫苗接种及既往不良反应发生情况；6.家族史（如家族或家庭成员中有无传染性疾病、遗传性疾病以及与病人类似的疾病/症状...

（五）去激发、再激发 1. 去激发 去激发是指在临床给药过程中停药。临床试验过程中，受试者在停药后，不良事件自然消失或减轻的现象，称为该药物去激发阳性；反之，则为去激发阴性。如果不良事件是在停药并给予针对性治疗后缓解，去激发结果应被视为未知，因为在此种情况下无法作出准确判断。2. 再激发 再激发是指在先前停药后再次给药。受试者在再次给药后，已经消失或减轻的不良事件再次出现或加重的情况，称为该药物再...

在药物临床安全性研究中，个例不良事件与试验药物相关性判断是药物不良反应整体评估的基础和重要依据。对于每一个个例不良事件都需要科学、客观、准确地进行评估，并在此基础上，根据情况采取必要的风险控制措施，保护受试者安全。对于个例不良事件与试验药物的相关性评价，一般应遵循以下基本原则：1. 时序性 时序性是指试验药物与不良事件的出现应有合理的时间关系，以及符合药物代谢的时间规律。因此，时序性在相关性判断中...

（二）评价要点 一般而言，在临床试验个例不良事件与试验药物的相关性评价中，应着重从以下五个最核心的方面来进行综合分析和考虑：1. 试验用药与不良事件的出现有无合理的时间关系；2. 不良事件是否符合该药物已知的作用机制、特性或已知的不良反应；3. 去激发结果（如适用）；4. 再激发结果（如适用）；5. 不良事件是否可用受试者疾病进展（包括伴随疾病）、合并用药的作用、其他治疗措施或干扰因素等的影响来解...

临床试验不良事件与药物相关性评价，目前国际上尚无统一、公认的分类方法与标准。实际工作中，常采用各种分类方法与标准，用于描述相关性结果的分类名称也多种多样，不利于临床试验各相关方科学、规范、高效地开展药物临床安全性研究、评价与风险管理。因此，进一步统一、规范我国药物临床试验不良事件相关性评价结果分类方法与标准具有重要意义。药物临床试验中，要求对于人体使用药物的安全性做出全面、深入的研究、分析和评估，...

（一）五分法 根据五个评价要点（是否存在合理的时间关系，是否符合该药物已知的作用机制、特性或已知的不良反应，去激发结果，再激发结果，是否可用其他合理的原因解释），进行临床试验个例不良事件与试验药物相关性评价，按照不同情况，将判定结果分为五类：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。判定结果分类及判定依据可参考表1。...

表1 药物临床试验不良事件相关性判定结果分类及判定依据 | 五分法 | 判定依据 | 二分法 | |---|---|---| | 肯定有关 | ● 有合理的时间关系 ● 符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 ● 去激发阳性 ● 再激发阳性 ● 无其他合理的原因解释 | 相关 | | 很可能有关 | ● 有合理的时间关系 ● 符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 ● 去激发阳性 ● 缺乏再...