不良反应 Adverse Drug Reaction

研究者的安全性报告应当符合以下要求：除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。严重不良事件报告和随访报告应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时...

（一）申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。申办者应当将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会；申办者应当向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应。（二）申办者提供的药物研发期间安全性更新报告应当包括临床试验风险与获益的评估，有关信息通报给所有参加临床试验的...

（一）目录条目：保密性说明、签字页、目录、摘要、前言、试验药物的物理学、化学、药学特性和结构式、非临床研究（非临床药理学、动物体内药代动力学、毒理学）、人体内作用（人体内的药代动力学、安全性和有效性、上市使用情况）、数据概要和研究者指南、注意事项、参考资料（已发表文献、报告，在每一章节末列出）。（二）摘要：重点说明试验药物研发过程中具重要意义的物理学、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学和临床等...

药物临床试验中，受试者接受试验用药品后出现的任何不良医学事件，称为不良事件（adverse event, AE）。不良事件可以表现为疾病、症状、体征或者实验室检查异常，不良事件不一定与试验用药品有因果关系。药物临床试验中，由试验药物引起的对人体有害或者非期望的反应，称为不良反应（adverse drug reaction, ADR）。对于不良事件与试验药物的相关性进行评估与判断是药物临床安全性研究...

本指导原则制定的目的是在国内外相关研究基础上，进一步规范我国药物临床试验中不良事件与试验药物相关性评价方法与标准，为药物临床试验申办者、研究者、监管机构及其他相关人员开展药物临床试验中不良反应的监测、识别、评估与控制相关工作提供参考，以更好地践行临床试验风险最小化，保护受试者安全。...

本规范适用于药品上市许可持有人（以下简称"持有人"）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称"申办者"）开展的药物警戒活动。药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。...

持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。...

准确评价临床试验不良事件与试验药物的相关性，可能受到多方面因素的影响和制约，包括病例信息资料的不完整或存在偏差、评价者专业背景知识的限制等。因此，对不良事件进行准确、可靠的相关性评价，不仅要求深入掌握相关疾病流行病学特点、病理机制、临床表现、试验药物的代谢动力学特征、作用机制、药理作用、毒理学研究结果、已知的不良反应等专业知识和信息，还需要全面、仔细地了解受试者现病史、既往史、个人及家族史、药物及...

常见的考虑因素主要包括以下几个方面。（一）试验药物 1．药物暴露程度（包括暴露时间、暴露剂量）根据受试者用药时间和不良事件发生时间，从医学专业角度分析二者之间是否存在合理的时间关系。根据给药剂量，考虑不同剂量与不良事件或不良事件加重之间是否存在相关性。评估和判断是否存在剂量-暴露-效应关系，即剂量或暴露水平越高、暴露时间越长，不良事件发生的概率越大或程度越严重。2．药物代谢动力学特征考虑不良事件的...

（四）受试者个人特征及相关情况应详细了解受试者的个人特征及其他相关情况，如：1.年龄，性别，身高，体重，地域/国家，种族/民族；2.职业特点，工作环境，家庭和生活环境，精神/心理状态；3.个人生活习惯（如饮食、运动、作息方式，是否吸烟、饮酒、甚至毒品接触等）；4.药物及食物过敏史；5.疫苗接种及既往不良反应发生情况；6.家族史（如家族或家庭成员中有无传染性疾病、遗传性疾病以及与病人类似的疾病/症状...

持有人应当以防控风险为目的，将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中，重点考虑以下内容：（一）设置合理的组织机构；（二）配备满足药物警戒活动所需的人员、设备和资源；（三）制定符合法律法规要求的管理制度；（四）制定全面、清晰、可操作的操作规程；（五）建立有效、畅通的疑似药品不良反应信息收集途径；（六）开展符合法律法规要求的报告与处置活动；（七）开展有效的风险信号识别和评估活动；（八）对已识别的风险采取...

持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标，控制指标应当贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员，包括但不限于：（一）药品不良反应报告合规性；（二）定期安全性更新报告合规性；（三）信号检测和评价的及时性；（四）药物警戒体系主文件更新的及时性；（五）药物警戒计划的制定和执行情况；（六）人员培训计划的制定和执行情况。...

持有人应当于取得首个药品批准证明文件后的30日内在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，持有人应当自变更之日起30日内完成更新。...

（六）特殊不良反应 特殊不良反应是指与常规药理作用无关，非剂量依赖的，在一般人群中少见，发生率较低但严重程度较高，通常难以预测，但已知与药物暴露密切相关的异常反应。即使仅发生单个病例，也高度提示药物引起该事件的可能性。例如史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症等。...

在药物临床安全性研究中，个例不良事件与试验药物相关性判断是药物不良反应整体评估的基础和重要依据。对于每一个个例不良事件都需要科学、客观、准确地进行评估，并在此基础上，根据情况采取必要的风险控制措施，保护受试者安全。对于个例不良事件与试验药物的相关性评价，一般应遵循以下基本原则：1. 时序性 时序性是指试验药物与不良事件的出现应有合理的时间关系，以及符合药物代谢的时间规律。因此，时序性在相关性判断中...

（二）评价要点 一般而言，在临床试验个例不良事件与试验药物的相关性评价中，应着重从以下五个最核心的方面来进行综合分析和考虑：1. 试验用药与不良事件的出现有无合理的时间关系；2. 不良事件是否符合该药物已知的作用机制、特性或已知的不良反应；3. 去激发结果（如适用）；4. 再激发结果（如适用）；5. 不良事件是否可用受试者疾病进展（包括伴随疾病）、合并用药的作用、其他治疗措施或干扰因素等的影响来解...

临床试验不良事件与药物相关性评价，目前国际上尚无统一、公认的分类方法与标准。实际工作中，常采用各种分类方法与标准，用于描述相关性结果的分类名称也多种多样，不利于临床试验各相关方科学、规范、高效地开展药物临床安全性研究、评价与风险管理。因此，进一步统一、规范我国药物临床试验不良事件相关性评价结果分类方法与标准具有重要意义。药物临床试验中，要求对于人体使用药物的安全性做出全面、深入的研究、分析和评估，...

（一）五分法 根据五个评价要点（是否存在合理的时间关系，是否符合该药物已知的作用机制、特性或已知的不良反应，去激发结果，再激发结果，是否可用其他合理的原因解释），进行临床试验个例不良事件与试验药物相关性评价，按照不同情况，将判定结果分为五类：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。判定结果分类及判定依据可参考表1。...

表1 药物临床试验不良事件相关性判定结果分类及判定依据 | 五分法 | 判定依据 | 二分法 | |---|---|---| | 肯定有关 | ● 有合理的时间关系 ● 符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 ● 去激发阳性 ● 再激发阳性 ● 无其他合理的原因解释 | 相关 | | 很可能有关 | ● 有合理的时间关系 ● 符合已知的作用机制、特性或已知的不良反应 ● 去激发阳性 ● 缺乏再...

表2. 药物临床试验不良事件相关性判定简表 | 判定结果 | 相关 | | | 不相关 | | |----------|------|------|------|----------|------| | | 肯定有关 | 很可能有关 | 可能有关 | 可能无关 | 无关 | | **判定依据** | | | | | | | 是否有合理的时间关系 | + | + | + | ± ...