术语详情
rasH2-Tg小鼠 rasH2 Transgenic Mouse
定义
引用此术语的条款 4
1.2 - 增补目的
本增补通过引入原S1B指导原则中未描述的追加方法，扩展了药物人体致癌性风险评估的评估流程。这是一种提供了具体的证据权重（Weight of Evidence, WoE）标准的综合方法，该WoE标准可提示2年大鼠致癌性试验是否能够为人体致癌性风险评估提供更多有价值的信息。该增补还新增了基于血浆暴露量比值的方法，用于rasH2-Tg小鼠试验的高剂量选择，与此同时，S1C(R2)指导原则中关于高剂量选择...
1.3 - 背景
虽然S1B指导原则要求考虑药物致癌性试验方法的灵活性，但基本模式通常推荐进行一项长期的啮齿类动物试验；在实践中，通常是2年大鼠致癌性试验，伴随第二种啮齿类动物即小鼠的致癌性试验（2年或短期研究）。自ICH S1B指导原则发布以来，随着对致癌性机制阐述的科学进展，对啮齿类动物模型局限性的更深入了解以及通过对药物数据库的几项回顾性分析显示，在某些情况下，2年大鼠致癌性试验可能不会对人体致癌性风险评估提...
2.1 - WoE评估的考虑因素
WoE方法是基于对公开来源和相关药物开发研究中获得的与潜在致癌性相关的全部数据的综合评估。这些因素包括但不限于： 1) 基于药物靶点生物学以及原形化合物、人体主要代谢产物的主要药理学机制提示潜在致癌性的数据。包括药物靶点在大鼠和人体中的分布，以及原形化合物和主要代谢产物在这些种属体内的药理学活性和效力；从基因工程模型获得的信息；人类遗传相关研究；癌基因数据库和同类药物的致癌性信息（如果有）。 2)...
3 - 澄清rasH2-Tg小鼠致癌性试验中基于暴露量的高剂量选择标准
在rasH2-Tg小鼠模型中，ICH S1C(R2)中列出的在剂量限制性毒性或其他标准不适用时，采用血浆暴露量（AUC）比值选择高剂量尚未被全球接受。对该模型中测试的53种化合物的已有数据的回顾性分析确定，在所有案例中，化合物相关的肿瘤检测均出现在啮齿类动物与人体系统暴露量比50倍的范围内。基于此分析，得出的结论是50倍的血浆暴露量比值（啮齿类动物:人）足以作为高剂量选择的标准。因此，S1C(R2...