术语详情
长期致癌性试验 Long-term Carcinogenicity Study
定义
引用此术语的条款 11
2 - 背景
一直以来，ICH三方监管机构对评价药物的潜在致癌性的监管，均要求提供两种啮齿类动物进行的长期致癌性试验。由于这些试验花费高且需使用大量动物，ICH有责任探讨是否能在不损害人体安全性的前提下，减少在两种动物进行长期致癌性试验的要求。 目前，用以评价化合物（包括药物）对人潜在致癌性的长期啮齿类致癌性试验正在接受重要的检验。从70年代早期开始，很多研究显示，各种各样的试验程序可在啮齿类动物中引起致癌性反...
4.2 - 检测潜在致癌性的试验方法
上述前言所列信息会影响方法选择，选择方法时应具有灵活性和判断力。鉴于致癌过程的复杂性，任何单一的试验方法都不可能预测所有人用药物的潜在致癌性。 基本方案包括一项长期啮齿类动物致癌性试验，加另一项在4.2.2中提及的其他类型的试验，这些试验可作为长期致癌性试验的补充，并提供长期致癌性试验不易得到的其他信息。...
4.3 - 遗传毒性
明确有遗传毒性的化合物，在缺乏其它资料的情况下，可假定其为种属交叉致癌物，可能对人体有害。这样的化合物不需要进行长期致癌性试验。然而，如果人需要长期使用这种药物，有可能需要进行长期毒性试验（长达一年），以观察其早期致肿瘤性。对化合物潜在遗传毒性的评价，应将所有的发现考虑在内，并认识到体外和体内试验的内在价值和局限性。体外、体内试验组合方法是为了降低潜在遗传毒性化合物检测结果的假阴性风险。任何遗传毒...
4.4 - 适应症和患者人群
当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。除非对患者人群有特殊的担忧，在进行大规模临床试验前不需要完成啮齿类动物的致癌性试验。对于开发用于治疗某些严重疾病的药物，在批准上市前可不必进行致癌性试验，但仍需在获准上市后开展。这样可加快治疗危及生命的或导致严重衰弱的疾病的药物的可及性，尤其在没有其它满意的替代疗法时更是如此。当患者人群的预期寿命较短时（如2~3年之内），则不必要来进行长期致癌性试验，...
4.2.2 - 附加体内致癌性试验
附加试验可选(a)或(b)（注2）：(a) 短期或中期啮齿类动物体内试验系统应尽量使用能提供致癌性终点的体内模型，包括啮齿类启动-促进模型，或转基因啮齿类或新生啮齿类致癌模型（注3）。(b) 第二种啮齿类动物长期致癌性试验仍认为是可以接受的（见参见第4.2.1节）。...
4.7 - 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
经化学合成、由动物或人体组织中提取/纯化或通过生物技术方法（如重组DNA技术）所生产的内源性肽类或蛋白类物质及其类似物，可能需作特殊考虑。实际用作替代性治疗（即生理水平）的内源性物质，通常不需要进行致癌性试验，尤其类似产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床经验的。对于除上述以外的其它生物制品，尽管通常情况下不必要进行啮齿类动物的长期致癌性试验，但如果从疗程、临床适应症或患者人群的...
6 - 长期致癌性试验动物种属选择的一般考虑
在缺乏其他明确提示时，从以下几点考虑，建议长期致癌性试验一般选用大鼠。...
6.3 - 代谢特性
从代谢方面考虑，在进行长期致癌性试验时，无论大鼠还是小鼠似乎都没有特别的优势。然而，人们现在大量关注药代动力学-药效动力学关系，介导药物生物转化的P-450同工酶的研究也进展迅速。此类研究大多局限于大鼠和人上开展。因此，至少在不远的未来，在参与生物转化的P-450同工酶研究信息对致癌性评价起关键作用的领域，小鼠看来不太可能提供此类机制信息。...
6.5 - 在一种以上动物中进行试验
目前已有的短期和中期体内致癌试验模型大多选用小鼠。为了在一种以上动物中检测潜在致癌性，长期致癌性试验中常选用大鼠。...
6.6 - 例外情况
尽管有上述考虑，某些情况下，从作用机理、代谢或其他方面考虑，小鼠或另一种啮齿类动物可能更适合用于长期致癌性试验以评价人风险（参见第4.2.1节）。在这些情况下，在短期或中期致癌性试验中采用小鼠，可能依然会被接受。...
2 - 证据权重法评估药物的人体致癌性风险
在药物开发过程中，申请人应制定科学稳健的致癌性评估策略，该策略应同时考虑到关键的生物学、药理学和毒理学信息。第2.1和2.2章节中介绍的WoE综合评估方法可支持做出如下结论之一，即药物对人体的潜在致癌性是： • 很可能，因此2年大鼠致癌性试验不会提供更多有价值的信息； • 不太可能，因此2年大鼠致癌性试验不会提供更多有价值的信息； • 尚不明确，因此2年大鼠致癌性试验可对人体致癌性风险评估提供更多...