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概念:临床试验 [2022/02/09 05:01]
老T [三、历史] |
概念:临床试验 [2022/04/20 07:54] (当前版本)
老T [临床试验 Clinical Trial / Clinical Study] |
| ====== 临床试验 / Clinical Trial / Clinical Study ====== | ====== 临床试验 Clinical Trial / Clinical Study ====== |
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| | **药物临床试验**：又名**药物临床研究** ，指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。(([[法规:药物临床试验质量管理规范#第二章_术语及其定义|药物临床试验质量管理规范（GCP）]]. [[概念:国家药品监督管理局]]. 2020)) |
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| ===== 一、定 义 ===== | **医疗器械临床试验**：指是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。(([[法规:医疗器械临床试验质量管理规范|医疗器械临床试验质量管理规范]]. [[概念:国家药品监督管理局]]. 2016)) |
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| **药物临床试验：** 又名**药物临床研究 ** ，指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。(([[法规:药物临床试验质量管理规范|药物临床试验质量管理规范]]. （局令第3号）, 2003)) | **Clinical Trial/Study**: Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. The terms clinical trial and clinical study are synonymous.(([[法规:ich-gcp|ICH GCP (E6(R2))]]. [[概念:ICH]]. 2016)) |
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| **医疗器械临床试验：** 指是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。(([[法规:医疗器械临床试验质量管理规范|医疗器械临床试验质量管理规范]]. CFDA, 2016)) | |
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| **Clinical Trial/Study**: Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. The terms clinical trial and clinical study are synonymous.(([[法规:ich-gcp|ICH-GCP]]. E6(R2), 2016)) | |
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| 在中国古代，也有类似的“临床试验”记载。宋代[[baidu>本草图经|《本草图经》]]中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。 | 在中国古代，也有类似的“临床试验”记载。宋代[[baidu>本草图经|《本草图经》]]中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。 |
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| 临床试验方法学发展经历了漫长的探索和实践过程。自1747年James Lind开展第一个现代意义上的临床对照试验以来，临床试验方法学进入了发展期，出现了临床试验的对照设计、安慰剂设立、研究对象分配方法等各方面方法学的探索和应用，形成了第一个临床对照试验、病例对照研究、队列研究、半随机对照试验等多种临床试验设计；1948年开展的链霉素治疗结核的临床试验被认为是第一个设计规范的临床随机对照试验，此后临床试验方法学日趋成熟，进入了快速发展时期。现将临床试验发展史上较为重要的“第一次”事件简单阐述如下：(([[http://kns.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CJFQ&dbname=CJFDLAST2017&filename=ZZXZ201611001&v=MjMyNjFyQ1VSTDJmYitkc0ZDdmtXNzNNUHpmVGRMRzRIOWZOcm85RlpZUjhlWDFMdXhZUzdEaDFUM3FUcldNMUY=|临床试验百年历程概述]]. 《中国循证医学杂志》, 2016, 16 (11) :1241-1249)) | 临床试验方法学发展经历了漫长的探索和实践过程。自1747年James Lind开展第一个现代意义上的临床对照试验以来，临床试验方法学进入了发展期，出现了临床试验的对照设计、安慰剂设立、研究对象分配方法等各方面方法学的探索和应用，形成了第一个临床对照试验、病例对照研究、队列研究、半随机对照试验等多种临床试验设计；1948年开展的链霉素治疗结核的临床试验被认为是第一个设计规范的临床随机对照试验，此后临床试验方法学日趋成熟，进入了快速发展时期。现将临床试验发展史上较为重要的“第一次”事件简单阐述如下：(([[http://kns.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CJFQ&dbname=CJFDLAST2017&filename=ZZXZ201611001&v=MjMyNjFyQ1VSTDJmYitkc0ZDdmtXNzNNUHpmVGRMRzRIOWZOcm85RlpZUjhlWDFMdXhZUzdEaDFUM3FUcldNMUY=|临床试验百年历程概述]]. 《中国循证医学杂志》. 2016, 16 (11) :1241-1249)) |
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| * **1747年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。**((Simon, Harvey B. (2002). The Harvard Medical School guide to men's health. New York: Free Press. p. 31. [[wp>Special:BookSources/0-684-87181-5|ISBN 0-684-87181-5]].)) 在18世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生[[wp>James Lind]]召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每2名船员为1组，共分为6组，但6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的2名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到18世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的6种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素C）治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753年发表，James Lind也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。((Carlisle, Rodney (2004). Scientific American Inventions and Discoveries, John Wiley & Songs, Inc., New Jersey. p. 393. [[wp>Special:BookSources/0-471-24410-4|ISBN 0-471-24410-4]])) | * **1747年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。**((Simon, Harvey B. The Harvard Medical School guide to men's health. New York: Free Press. 2002, p. 31. [[wp>Special:BookSources/0-684-87181-5|ISBN 0-684-87181-5]].)) 在18世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生[[wp>James Lind]]召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每2名船员为1组，共分为6组，但6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的2名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到18世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的6种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素C）治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753年发表，James Lind也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。((Carlisle, Rodney. Scientific American Inventions and Discoveries, John Wiley & Songs, Inc., New Jersey. 2004, p. 393. [[wp>Special:BookSources/0-471-24410-4|ISBN 0-471-24410-4]])) |
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| * **1781年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。**德国医生[[wp>Franz Mesmer|安东·梅斯梅尔（Franz Friedrich Anton Mesmer）]]提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。 | * **1781年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。**德国医生[[wp>Franz Mesmer|安东·梅斯梅尔（Franz Friedrich Anton Mesmer）]]提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由 Benjamin Franklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。 |
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| * **1801年，第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。** [[wp>John Haygarth]]于1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth在第一天给5位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是4个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。((Curtis L. Meinert; Susan Tonascia (1986). Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, USA. p. 3. [[wp>Special:BookSources/978-0-19-503568-1|ISBN 978-0-19-503568-1]])) | * **1801年，第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。** [[wp>John Haygarth]]于1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth在第一天给5位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是4个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。((Curtis L. Meinert; Susan Tonascia. Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, USA. 1986, p. 3. [[wp>Special:BookSources/978-0-19-503568-1|ISBN 978-0-19-503568-1]])) |
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| * **1855年，第一例具备雏形的病例对照研究——Broad Street水井与霍乱暴发。**1854年英国伦敦市区暴发霍乱，在John Snow起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead询问收集事发当年8月30日至9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及336名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4∶1（80∶20），而在未发病人群中此比例则大约为1∶4.9（57∶279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险。Whitehead的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。 | * **1855年，第一例具备雏形的病例对照研究——Broad Street水井与霍乱暴发。**1854年英国伦敦市区暴发霍乱，在John Snow起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead询问收集事发当年8月30日至9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及336名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4∶1（80∶20），而在未发病人群中此比例则大约为1∶4.9（57∶279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险。Whitehead的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。 |
| * **1920年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。**Goldberger于1920年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的7个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。 | * **1920年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。**Goldberger于1920年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的7个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。 |
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| * **Fisher与实验设计三原则。** [[wp>Ronald Fisher|费歇尔（Ronald Aylmer Fisher）]]是英国著名统计学家，他在统计学发展史上地位显赫，他的研究成果大量应用于生物学、医学领域，而且为临床试验方法学的发展起到了重要推动作用。从1912年费歇尔提出了一种重要而普遍的点估计法，到1925年，费歇尔在创建试验设计理论的过程中提出的“随机化”原则，再到1935年《实验设计法》（The Design of Experiments）的出版，提出了著名的实验设计三原则：随机化、区组控制和重复，其成就对于临床试验方法学的发展举足轻重。此外，费歇尔还提出随机区组法和拉丁方方法，并与耶特斯合作编制了有名的FisherYates随机数字表。((Curtis L. Meinert; Susan Tonascia (1986). Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, USA. p. 3. [[wp>Special:BookSources/978-0-19-503568-1|ISBN 978-0-19-503568-1]])) | * **Fisher与实验设计三原则。** [[wp>Ronald Fisher|费歇尔（Ronald Aylmer Fisher）]]是英国著名统计学家，他在统计学发展史上地位显赫，他的研究成果大量应用于生物学、医学领域，而且为临床试验方法学的发展起到了重要推动作用。从1912年费歇尔提出了一种重要而普遍的点估计法，到1925年，费歇尔在创建试验设计理论的过程中提出的“随机化”原则，再到1935年《实验设计法》（The Design of Experiments）的出版，提出了著名的实验设计三原则：随机化、区组控制和重复，其成就对于临床试验方法学的发展举足轻重。此外，费歇尔还提出随机区组法和拉丁方方法，并与耶特斯合作编制了有名的FisherYates随机数字表。((Curtis L. Meinert; Susan Tonascia. Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, USA. 1986, p. 3. [[wp>Special:BookSources/978-0-19-503568-1|ISBN 978-0-19-503568-1]])) |
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| * **1926年，第一个现代模式下的病例对照研究——生殖因素和乳腺癌的关系。**1926年英国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者Lane Claypon从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500例就诊的乳腺癌患者和500例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。((Curtis L. Meinert; Susan Tonascia (1986). Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, USA. p. 3. [[wp>Special:BookSources/978-0-19-503568-1|ISBN 978-0-19-503568-1]])) | * **1926年，第一个现代模式下的病例对照研究——生殖因素和乳腺癌的关系。**1926年英国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者Lane Claypon从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500例就诊的乳腺癌患者和500例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。((Curtis L. Meinert; Susan Tonascia. Clinical trials: design, conduct, and analysis. Oxford University Press, USA. 1986, p. 3. [[wp>Special:BookSources/978-0-19-503568-1|ISBN 978-0-19-503568-1]])) |
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| * **1933年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。**美国流行病学家Frost于1933年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续5年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的2倍。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。 | * **1933年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。**美国流行病学家Frost于1933年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续5年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的2倍。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。 |
| ===== 四、试验类型 ===== | ===== 四、试验类型 ===== |
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| 1. 根据临床试验的对象，可以分为**药物临床试验**、**医疗器械临床试验** 和 **治疗方法临床试验**((Cao, A. M.; Cox, M. R.; Eslick, G. D. (2016). [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4804244|"Study design in evidence-based surgery: What is the role of case-control studies?"]]. World Journal of Methodology. 6 (1): 101–4. PMC 4804244 Freely accessible. PMID 27019801. doi:10.5662/wjm.v6.i1.101))。 | 1. 根据临床试验的对象，可以分为**药物临床试验**、**医疗器械临床试验** 和 **治疗方法临床试验**((Cao, A. M.; Cox, M. R.; Eslick, G. D. [[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4804244|"Study design in evidence-based surgery: What is the role of case-control studies?"]]. World Journal of Methodology. 2016, 6 (1): 101–4. PMC 4804244 Freely accessible. PMID 27019801. doi:10.5662/wjm.v6.i1.101))。 |
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| 2. 根据试验数据和目的，临床试验有可分为[[概念:药代动力学|药代动力学试验]]，[[概念:生物等效性|生物等效性试验]]等。 | 2. 根据试验数据和目的，临床试验有可分为[[概念:药代动力学|药代动力学试验]]，[[概念:生物等效性|生物等效性试验]]等。 |
| ===== 六、其他概念 ===== | ===== 六、其他概念 ===== |
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| **多中心试验：**是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。(([[法规:药物临床试验质量管理规范|药物临床试验质量管理规范]]. （局令第3号）, 2003)) | {{page>概念:多中心试验}} |
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| | {{page>概念:确证性试验}} |
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| | {{page>概念:探索性试验}} |
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