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药物临床试验不良反应/不良事件关联性判定方法研究探讨


李博，高蕊，李睿，陆芳，訾明杰，李庆娜，唐旭东

(中国中医科学院西苑医院药物临床试验机构，北京100091)

Chinese Journal of New Drugs 2014，23(12)


　　药物不良反应(adverse drug reaction，ADR) 因果关系判定评价是临床试验中药物ADR监测最关键和最困难的问题之一，多年来一直为药物临床试验机构、学术界、制药界及药政部门所关注，国际和国内协调会议等相关会议举行了多次，却至今仍存在争议。鉴于ADR关系判定在临床试验的方案制定及实施过程直接关系到药物的安全性评价和整体疗效评价的平衡，本文梳理了ADR判定关联性的判断标准源流，探讨了当前ADR判断关联性的发展趋势，并对临床试验的安全性评价效果进行探讨，确定当前最佳的判定标准。


1 ADR因果判定关联性的源流及判定标准类型

　　最初的ADR因果判定为总体判断法，后来发展为标准判断法，即综合分析推理法，也称为树型分析法。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则。


1.1 总体判断法及标准判断法

　　总体判断（global introspection）是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可能性大小的方法。20世纪60至70年代，总体判断法是ADR判断的唯一方法，当时正处于ADR监测的初期阶段。该种方法主要是一种凭临床经验作判断的方法，主观性强。其过程可大致概括为：评估者试图考虑到所有引起ADR的因素，在脑中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起ADR可能性大小的结论。

　　标准化评价（standardized assessment）是利用影响药物与ADR之间的因素，设置相应的问题，根据不同答案计以不同分值，再根据所得总分向概率范畴的定量进行估计转换，评出ADR与药物的相关程度，分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”及“无关”5个等级。70 年代中期和80年代后期，该法成为ADR因果评价方法的主流方法，目前仍在继续使用。在此过程中，Karch和Lasagna提出了第1个标准方法，其他的方法还包括：Kramer的Yale评分法，共包含56个问题；Naranjo的APS评分法，共包含10个问题；Venule评分法，共包含23个问题以及Begaud评分法（法国评分法）等多种方法，并有研究对这多种方法进行了比较。


1.2 Karch和Lasagna评价方法

　　该方法将因果关系的关联程度分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“条件”、“可疑”5级。我国原卫生部药品ADR监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。具体评价条目请参见表1。

　　表1 Karch和Lasagna评价方法

序号判定描述
1肯定用药以来的时间顺序是合理的；该反应与已知的药物ADR相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应再现（又称为激发试验）
2很可能时间顺序合理；该反应与已知的药物ADR相符合；停药后反应停止；反应无法用患者疾病来合理的解释，出现的反应不是原发疾病加重、演变的结果
3可能时间顺序合理；与已知药物ADR符合；但原患疾病或其他治疗也可造成这样的结果
4条件时间顺序合理；与已知药物ADR仅有一定的相符性；又不能合理地以原患疾病来解释
5可疑不符合上述各项标准


1.3 计分推算法（即法国Naranjo的APS评分法归因系统）

　　由加拿大流行病学者Sackett等推荐，本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分，分值总分≥9分：肯定有关；总分5~8分：很可能有关；总分1~4分：可能有关；总分≤0分：可疑的。见表2。

　　表2 APS评分法

序号评分项目是否不知道记分
1该反应以前是否已有报告+100
2本ADR是否在使用所疑药物后出现+2-10
3当所疑药物停用后使用特异的对抗剂之后ADR是否改改善+100
4再次服用所疑药物，ADR是否再出现+2-10
5是否有其他原因（药物之外）引起这种反应-1+20
6当给安慰剂这种反应是否能再出现-1+10
7是否测定过血（或其他体液）的药物浓度是已知的中毒浓度+100
8当增大药物剂量，反应是否加重；当减少药物剂量，反应是否减轻+100
9患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应+100
10该ADR是否有客观检查，予以确认+100
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  • 参考/药物临床试验不良事件关联性判定方法研究探讨.1646381918.txt
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